นี่คือครั้งแรกที่ตัวแทนจากเวทีไทยลีกไปลงแข่งขันเอเอฟซี แชมเปี้ยนส์ ลีก แต่ไม่มีชื่อทีมอย่าง เมืองทอง ยูไนเต็ด และบุรีรัมย์ ยูไนเต็ด ทั้งในรอบเพลย์ออฟและแบ่งกลุ่ม
นับตั้งแต่เมืองทอง ยูไนเต็ด และบุรีรัมย์ ยูไนเต็ด มีชื่อเข้าร่วมการแข่งขันฟุตบอลสโมสรเอเชีย ในรายการเอเอฟซี แชมเปี้ยนส์ ลีก ทั้ง 2 ทีมคือขาประจำที่มีส่วนร่วมในรายการนี้มาโดยตลอด เกือบ 10 ปีเต็ม แต่ปรากฏว่านี้จะเป็นครั้งแรกที่ไม่มีชื่อของทั้ง 2 ทีม โม่แข้งในรายการนี้ในซีซั่น 2021 หลังจากที่ผลงานในเกมลีก ทั้งสองทีมไม่สามารถทำอันดับไปจบ 4 อันดับแรกในช่วงเลกแรกของไทยลีกได้
สำหรับโควต้าเอเอฟซี แชมเปี้ยนส์ ลีกของไทยลีก ได้ 4 ที่ คือ 2 ทีมในรอบแบ่งกลุ่ม และ 2 ทีมในรอบเพลย์ออฟ ซึ่งหลังจากจบเกมที่ทรู แบงค็อก ยูไนเต็ด แพ้บุรีรัมย์ ยูไนเต็ด คาบ้าน ในเกมนัดที่ 14 เท่ากับว่า ไทยลีก ได้ 4 ทีมที่จะไปแข่งขันในปีหน้าเรียบร้อยแล้ว ได้แก่ บีจี ปทุม ยูไนเต็ด ในฐานแชมป์เลกแรก, การท่าเรือ เอฟซี, ราชบุรี มิตรผล เอฟซี และ สิงห์ เชียงราย ยูไนเต็ด
โดย การท่าเรือ เอฟซี ถ้าหากเก็บได้อย่างน้อย 1 แต้มในเกมกับราชบุรี จะทำให้พวกเขาการันตีการไปเล่นรอบแบ่งกลุ่มเป็นครั้งแรกในประวัติศาสตร์ของสโมสรทันที และจะปล่อยให้ทีมราชันมังกร ไปเล่นเพลย์ออฟกับทีมกว่างโซ้งมหาภัย
